ADICCIONES, FARMACODEPENDENCIA Y DROGADICCION
En adicciones todo esfuerzo genera un cambio y cada cambio necesita uno o más participantes.

GUÍA TÉCNICA PARA EL EMPLEO DE MEDICAMENTOS DE SUSTITUCIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A OPIÁCEOS

I
  
 
 
Material elaborado por:
 
 
 
Dr. José Ángel Prado                                                        Dra. Teresa Macchetto
Lic. Mariana Belló                                                              Lic. Marcela Martinelli
Dr. Ricardo Delgado                                                          Lic. Rosalía Pérez
 
 
 
Con la colaboración especial de:
Dr. Lino Díaz -Barriga Salgado
 
 
 
 CONADIC
 
 

 
INTRODUCCIÓN
 
La elaboración de esta guía técnica, dirigida a médicos que trabajan en el campo de las adicciones, responde a la necesidad de contar con una herramienta  que refleje el conocimiento actual sobre el empleo de medicamentos de sustitución utilizados en México en pacientes dependientes de opiáceos.
 
Se considera que los tratamientos sustitutivos de esta naturaleza constituyen una alternativa de tratamiento de tipo farmacológico que, utilizados de manera correcta pueden ser una herramienta muy efectiva, por el contrario, si se administran incorrectamente pueden ocasionar importantes daños a la salud.
 
Actualmente, México cuenta con programas de mantenimiento con medicamentos sustitutivos, los cuales deben incluir necesariamente apoyo psicoterapéutico, psicosocial y servicios médicos.
 
Un programa con medicamentos sustitutivos que sólo se limite a manejar la abstinencia y la apetencia por la droga, es considerado como un programa parcial con objetivos limitados.

I

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

 
Todas las culturas, a lo largo de la historia, han utilizado sustancias variadas que producían modificaciones de la conciencia y de los estados afectivos y perceptivos.
 
Por ejemplo, el uso de las hojas de coca, en determinados países andinos, por los incas y los aymaras no ha tenido nunca las características de una dependencia, como tampoco el uso recreativo del opio por los chinos dio lugar a graves consecuencias psicológicas, orgánicas y comportamentales hasta que se obtuvieron derivados purificados como la morfina, o más potentes como la heroína. (Lorenzo et al, 1998)
 
El opio es una resina que se obtiene de los frutos de la adormidera. La primera noticia escrita sobre esta planta aparece en las tablillas sumerias del tercer milenio A.C., mediante una palabra que significa también “gozar”. Cabezas de adormideras aparecen también en los cilindros babilónicos más antiguos, así como en imágenes de la cultura cretense-micénica. Jeroglíficos egipcios mencionan ya el jugo extraído del opio y lo recomiendan como analgésico y calmante, tanto en pomadas como por vía rectal y oral. El opio aparece también mencionado por Homero en La Odisea como algo que “hace olvidar cualquier pena”. (Escohotado, 1996)
 
Su empleo médico se remonta quizás a los primeros templos de Esculapio, instituciones semejantes a los hospitales actuales, donde, al llegar los pacientes, son sometidos a una incubatio o “ensueño sanador”. Sin embargo, es Hipócrates quien le pone el nombre a esta droga, que traduce opós mekonos: “jugo de adormidera”. Heráclides de Tarento –médico de Filipo, padre de Alejandro Magno- contribuyó  a fomentar su difusión, recomendándola para “calmar cualquier dolor”.
 
Dioscórides, en su Materia Médica, que es el tratado farmacológico más influyente de la antigüedad, describe el opio como algo que “quita totalmente el dolor, mitiga la tos, refrena los flujos estomacales y se aplica a quienes no pueden dormir”. Por él, sabemos que la demanda de esta droga excedía la oferta, siendo frecuente su adulteración.
 
El primer preparado con gran éxito de estas drogas fue el láudano de Paracelso, al que siguieron el del abate Rousseau –médico de Luis XIV-, el láudano de Sydenham y otras recetas parecidas, con ingredientes adicionales muy caros.
 
El primer medicamento con contenido de opio, barato, potente y de gran fama fue el polvo de Dover, el cual se vendía en boticas para el tratamiento de una gran gama de síntomas que iban desde el dolor en general hasta el insomnio, de las contracciones de útero a los trastornos gástricos.
 
Aunque estos productos fuesen marcadamente psicoactivos, sólo se tomaban como medicinas en sentido pagano, esto es, como un modo de combatir molestias y sentirse mejor.
 
Sin embargo este consumo no creó problemas de orden público o privado. Los usuarios regulares de opio no existían como casos clínicos, ni como marginados sociales, hasta que, a lo largo del siglo XIX, la expansión del Imperio Británico hizo que se establecieran canales comerciales entre Europa y diversos pueblos orientales entre los que el empleo de la adormidera se encontraba firmemente asentado. (Lorenzo et al, 1998)
 
El hito más importante en lo referido al uso médico racional del opio fue cuando Serturner (1803) aisló la sustancia a la que denominó morfina, (en referencia a Morfeo, dios del sueño), debido a su capacidad de producir sopor a determinadas dosis.
 
Esta sustancia fue usada en la guerra civil americana y en la franco-prusiana de 1870.  Su capacidad para calmar o suprimir el dolor convirtió en silenciosos recintos a hospitales de campaña.
 
Cinco veces más activa que la morfina, la heroína (diamorfina o diacetilmorfina) fue desarrollada y comercializada en 1898 por Bayer. Los médicos la prefirieron  por las mismas razones que un siglo antes prefirieron a la morfina en lugar del opio: produce el mismo efecto antiálgico en dosis mucho menores, produce una euforia más intensa y durante varias horas funciona como un suave pero marcado estimulante.
 
Al principio fue apreciada por su aparente capacidad de curar la adicción a la morfina; poco después se reconoció su potencial adictivo y cesó su prescripción.
 
Entre 1900 y 1910 el número de casos de adicción y tráfico de opiáceos en Estados Unidos de Norteamérica se incrementó de manera importante. Para controlar esta situación, en 1914, se proscribe el uso indiscriminado de estas sustancias con la histórica Harrison Act.
 
El abuso de opiáceos, especialmente heroína, experimentó un notable incremento en el mundo occidental en la década de los sesenta del siglo XX, debido entre otros factores, a un cambio en las actitudes hacia la droga y hacia las normas establecidas.
 

II

EL OPIO

 
El opio es el jugo desecado de las cápsulas de la Papaver somniferum, planta de la familia de las papaveráceas, cuya riqueza en opio depende de la zona de cultivo. (Lorenzo, 1998)
 
La composición del opio es compleja, pudiendo distinguirse en él dos tipos de compuestos:

  1. Sustancias prácticamente inactivas como son ácidos orgánicos, resinas, gomas, azúcares, sales minerales, etc., los cuales constituyen del 75 al 80% de las cápsulas.
  2. Sustancias activas o alcaloides (los cuales constituyen los restantes 20 al 25% de las cápsulas), éstos son más de 20, pero sólo seis tienen interés en el campo médico:
  • Derivados fenantrénicos: morfina (10%), codeína (0.5%) y tebaína (0.2%).
  • Derivados bencilisoquinolínicos: papaverina (1%), narcotina (6%) y narceína (0.3%).
 
En el organismo existen sustancias fisiológicas endógenas con especificidad sobre algunos receptores (opioides endógenos).
 
Por otro lado, los productos sintetizados a partir de la planta del opio (exógenos) se denominan opiáceos, y se clasifican en tres: opiáceos naturales como la morfina, semisintéticos como la heroína, y, sintéticos con acción similar a la de la morfina, como la codeína, hidromorfona, oxicodona, meperidina, fentanilo y metadona. (Instituto de Salud Mental: Metadona y sus Congéneres)
 
La morfina es la principal responsable de los efectos del opio,  y  su supresión en el uso puede producir el llamado síndrome de abstinencia en personas adictas a opiáceos.
Receptores opioides
 
Son sitios de reconocimiento específico para tales sustancias, constituidos a partir de tres familias distintas de péptidos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente y posee una distribución anatómica característica. Estos péptidos opioides no están confinados al sistema nervioso central, ya que pueden ser encontrados en médula adrenal, plexos nerviosos y glándulas exócrinas de estómago e intestino. (Lorenzo, 1998)
 
Los opioides endógenos y los fármacos opiáceos interaccionan sobre diferentes receptores. Los receptores neuronales son los sitios donde actúan las sustancias psicoactivas y psicoterapéuticas, y se ubican tanto en el nivel presináptico como en el postsináptico. Son fundamentalmente de dos tipos: unos constituidos por proteínas G y otros por canales de iones.
 
Se habla de la existencia de al menos tres tipos de receptores opioides, denominados mu, kappa  y delta, habiéndose identificado igualmente algunos subtipos de estos receptores.
 
El receptor mu se divide en dos subtipos en función de su afinidad relativa por los agonistas: mu1, de alta afinidad relativa y mediador al ser activado, de la analgesia supraespinal, miosis y euforia; y mu2 de baja afinidad y mediador de la depresión respiratoria, acciones gastrointestinales y otras.
 
El receptor kapa, media la analgesia que no presenta el grado de tolerancia de los agonistas de receptores mu. Su activación produce disforia y efectos psicomiméticos como desorientación y despersonalización.
 
El receptor delta parece estar involucrado tanto en la analgesia de origen supraespinal como espinal, esta última como respuesta al dolor originado por estímulos térmicos.
 
Los opiáceos pueden presentar dualismo farmacológico, es decir, producir el mismo efecto, por ejemplo analgesia, al  activar receptores distintos.
 
 
Clasificación de fármacos opiáceos
 
Los fármacos opiáceos se pueden dividir en:

  • Agonistas puros.- son los opiáceos que se comportan de manera semejante al opio,  que actúan fuertemente y en forma selectiva sobre receptores mu, mostrando la máxima actividad intrínseca. Pertenecen a este grupo la morfina, heroína, petidina, metadona, fentanilo y sufentanilo.
  • Agonistas-antagonistas mixtos son capaces de actuar sobre más de un tipo de receptor opioide, concretamente el mu y el kappa, pero sobre el kappa se comportan como agonistas, mientras que sobre el mu lo hacen como agonistas parciales o incluso como antagonistas. Puesto que la analgesia se consigue tanto por activación mu como kappa, estos fármacos serán analgésicos, y en función de su actividad intrínseca sobre receptores mu, también deprimirán la función respiratoria. Pero si existe un agonista puro (mu) se comportarán como antagonistas, mientras  menor sea su actividad intrínseca sobre el receptor mu. El primer fármaco representativo de este grupo fue la nalorfina, que durante muchos años sirvió como antagonista en casos de sobredosificación de opiáceos. Los analgésicos más representativos de este grupo son la pentazocina, el butorfanol y la nalbufina.
  • Los agonistas parciales son los opiáceos que actúan sobre receptores mu con actividad intrínseca inferior a la de los agonistas puros, de ahí que en presencia de un agonista puro puedan comportarse también como antagonistas. Esto ha añadido cierta confusión, de manera que algunos autores engloban a los agonistas parciales en el grupo de los agonistas-antagonistas. El fármaco más característico es la buprenorfina.
 
  • Los antagonistas puros son opiáceos que tienen afinidad por los receptores opioides, pero carecen de actividad intrínseca, por lo que sus efectos resultan del bloqueo de las acciones de los agonistas opiáceos de los opioides endógenos. Su afinidad se extiende a los tres principales tipos de receptores opioides, si bien es mayor por mu que por kapa y delta. Ejemplos de este grupo son la naloxona y naltrexona.
 
 

III

TRATAMIENTOS SUSTITUTIVOS PARA LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS

 
Un tratamiento sustitutivo de dependencia a opiáceos es un tratamiento farmacológico que puede realizarse bajo tres enfoques diferentes:

  • Tratamientos sustitutivos con agonistas opiáceos: metadona y levo-alfa-acetilmetadol son los más importantes. Es posible utilizar otros agonistas.
  • Tratamientos con antagonistas opiáceos: naltrexona y naloxona.
  • Tratamientos con agonistas parciales opiáceos: buprenorfina. (Lorenzo, 1998)
 
 
Evolución de los tratamientos
 
Tras repetidos fracasos, como el intento de usar cocaína para deshabituar a "morfinómanos" usado a finales del siglo pasado, a principios del siglo XX el tratamiento de deshabituación a morfina lo realizaba el propio "morfinómano", adquiriendo en las farmacias cualquier producto que se vendía legalmente, algunos contenían hasta un 50% de opio.
 
Posteriormente, en los años veinte, tras la regulación de estas sustancias, comenzaron los programas específicos de desintoxicación que, sin embargo, fueron pasando por varias etapas de fracasos hasta configurar los modelos actuales.
 
 A partir de 1963 se promovieron en Manhattan las Comunidades Terapéuticas, organizadas sobre un modelo análogo al programa de Alcohólicos Anónimos. Paralelamente, la Universidad Rockefeller encomendó a Dole un estudio del que se concluyó que la simple combinación de abstinencia y psicoterapia, único tratamiento disponible, no bastaba para conseguir la rehabilitación en los pacientes. (Iruín et al, 2001)
 
A raíz de estos trabajos, Dole formuló su modelo basado en relegar la abstinencia sistemática a un segundo plano y centrar los objetivos en la reinserción; para lo cual proponía sustituir la heroína por metadona bajo las premisas: altas dosis de metadona y larga duración del tratamiento.
 
 
Filosofía de los tratamientos
 
Los modelos de tratamiento para los pacientes dependientes de opiáceos, han experimentado cambios radicales a lo largo del tiempo. Actualmente, éstos oscilan entre dos extremos caracterizados por orientarse  a conseguir la "abstinencia a ultranza" o la simple "reducción de riesgos".
 
Dentro de los programas de reducción de riesgo, existen los de tipo sustitutivo, mismo que se divide en:

  • Programas orientados al cambio: el tratamiento sustitutivo es sólo un paso para lograr el objetivo final que es la abstinencia, sin ningún tipo de opiáceo. Este es el caso de México.
  • Programas de orientación paliativa: destinados a la reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a la dependencia de heroína y no a la abstinencia de opiáceos. Estos programas entran en las llamadas estrategias de reducción de daños, la cual tiene como objetivo disminuir los efectos negativos del uso de drogas favoreciendo la accesibilidad a la red asistencial de estos pacientes y mejorando su calidad de vida, ya que de forma secundaria ayudan a disminuir la conflictiva legal, el riesgo de infección por el VIH y mejoran la situación social de estos pacientes. Este es el caso de algunos países de Europa. (Torrens, 1997)
 
A continuación se realizará una breve descripción de los tipos de tratamientos sustitutivos con agonistas y antagonistas que se utilizan o se han utilizado, para finalmente, centrarnos en los programas de mantenimiento con metadona y buprenorfina, que son los que se proponen para su uso en México.
 
 
Tratamientos con agonistas opiáceos
 
Heroína
 
La heroína es un derivado diacetilado de la morfina que, administrado por vía intravenosa y debido a su elevada liposolubilidad, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, una vez en el cerebro, es desacetilada a morfina que es su forma activa. (Iruín et al, 2001)
 
La situación de un gran número de dependientes de opiáceos es muy precaria, ya que no establecen contacto con los sistemas de salud y es muy usual el fracaso en los tratamientos. Sumado a esto, sus condiciones médico sociales los designan como sujetos de alto riesgo de infección por VIH-SIDA u otras enfermedades infecciosas.
 
Ante este panorama, en Suiza surge el Programa Experimental de prescripción de Estupefacientes como un proyecto médico-psico-social que incluye la prescripción de heroína intravenosa bajo control médico a los dependientes de esta sustancia que todavía no estén en condiciones de entrar en un programa terapéutico de desintoxicación o de sustitución. (Giner et al,  1997)
 
En 1994, la Junta Internacional de Control de Narcóticos, preocupada por la prescripción de heroína dentro de los estudios suizos, recomendó a su gobierno  que invitara a la OMS a participar en una evaluación externa de dichos proyectos. La OMS realizó un panel de expertos, siendo éstas sus principales conclusiones:

  • Los tratamientos de mantenimiento con heroína inyectable son factibles. La permanencia de los pacientes dentro del programa fue elevada, 89% a los 6 meses y 69% a los 18 meses. Sin embargo, no se puede establecer si los beneficios de estos estudios son debidos a la heroína o a los servicios médicos y sociales que se incluían en el programa.
  • Debido al diseño cuasi-experimental de la mayoría de los estudios suizos, las conclusiones de los mismos hay que tomarlas con precaución. Debido a las limitaciones metodológicas, no se puede determinar si la prescripción de heroína es más costo-efectiva que los tratamientos con otros opiáceos como la metadona oral.
  • Los estudios suizos sugieren que el tratamiento con heroína podría ser útil en pacientes en los que haya fracasado la metadona u otros tratamientos. En opinión del panel de expertos no existe suficiente evidencia para afirmar esto.
  • Son necesarios más ensayos clínicos controlados para determinar cual sería el opiáceo y la vía de administración de elección en el tratamiento de pacientes adictos a heroína. Estos ensayos deben cumplir con los requerimientos éticos, médicos, científicos y legales. (Iruín et al, 2001)
 
 
Levo-Alfa-Acetil-Metadol (LAAM)
 
El levo-alfa-acetil-metadol (LAAM) también conocido como levacetilmetadol, fue sintetizado en 1948, caracterizado en 1949 y aprobado en julio de 1993 por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. En la  Comunidad Económica Europea fue aprobado en 1997. (Iruín et al, 2001)
 
El clorhidrato de LAAM es un compuesto derivado de la metadona, concretamente el clorhidrato de levo-alfa-6-dimetilamino-4-difenil-3-heptil acetato. Como la metadona, es un agonista opiáceo sintético de los receptores mu. Sus efectos incluyen analgesia, sedación y depresión respiratoria. (San, 1997)
 
A diferencia del clorhidrato de metadona, cuya vida media plasmática es de aproximadamente 50 horas, el LAAM tiene una vida media plasmática estimada de aproximadamente 62 horas. Además, tiene un inicio de acción más lento, por lo cual, no produce tanta sensación de euforia como otros agonistas opiáceos. Por esto, el LAAM puede ser tomado con efectividad en protocolos de tres días  a la semana o en días alternos. En cuanto a sus potenciales limitaciones, debemos señalar la contraindicación para su uso en mujeres embarazadas. (Iruín et al, 2001)
 
Pese a las buenas expectativas que se deducían de los ensayos clínicos y de los estudios observacionales existentes, en diciembre del año 2000 el Comité Europeo de Especialidades Farmacéuticas de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) llevó a cabo una nueva evaluación de la relación beneficio-riesgo del LAAM, debido a la notificación de 10 casos de alteraciones cardiacas potencialmente mortales, incluyendo arritmias cardiacas ventriculares. De dicha evaluación, surgió como medida de precaución la recomendación transitoria de no iniciar nuevos tratamientos con el fármaco. Finalmente, en marzo de 2001 ha sido suspendida la autorización de su comercialización por recomendación del Comité Científico de la Agencia Europea de Evaluación de medicamentos.
 
 
Tratamientos con antagonistas opiáceos
 
Todos los enfoques terapéuticos del abuso de opiáceos tienen que enfrentarse a la alta vulnerabilidad para las recaídas cuando el individuo abandona el ambiente terapéutico. Esta vulnerabilidad puede persistir durante meses o años, y es relativamente frecuente cuando el paciente regresa al ambiente donde obtenía la droga. (Lorenzo et al, 1998)
 
En este sentido se pensó que la "extinción" de ese comportamiento de búsqueda del opiáceo podría lograrse bloqueando los receptores opioides.
 
Los  fármacos  antagonistas bloquean tanto las acciones de los opiáceos como las de los opioides endógenos, y además ellos mismos carecen de las acciones propias de los opiáceos.
 
Los antagonistas opiáceos pueden también desplazar a los agonistas en el tratamiento de la sobredosis por opiáceos, y así revertir los efectos de éstos. Ésta es la base para el uso de antagonistas en la sobredosis y es uno de los pocos casos de antídoto específico clínicamente útil.
 
Estas sustancias tienen también una utilidad diagnóstica, ya que precipitan un síndrome de abstinencia en consumidores crónicos que son físicamente dependientes de opiáceos. La falta de respuesta a un antagonista puede ser considerada como evidencia de que no existe sobredosis de opiáceos.
 
 
Naltrexona
 
La naltrexona es un antagonista opiáceo cuyo mecanismo de acción se basa en la alta afinidad que posee sobre los receptores opioides -150 veces mayor que la morfina-, desplazando a los agonistas que están presentes y bloqueando los efectos de los opiáceos administrados posteriormente. Es mucho más afín por los receptores mu que por los kappa o delta. (Lorenzo et al, 1998)
 
Se absorbe completa y rápidamente por vía oral, los niveles máximos de naltrexona se alcanzan una hora después de su administración, lo que indica un rápido proceso de biotransformación.
 
La vida media, tras la administración oral es de 10.3 + 3.2 horas y tras administración IV 9.7 + 1.1 horas.
 
En cuanto a su tiempo de eficacia, se sabe que una dosis de 100 mg bloquea el 96% de una dosis de 25 mg de heroína a las 24 horas, el 86.5% a las 48 horas y el 46.63% a las 72 horas. Una dosis de 50 mg de naltrexona por vía oral es capaz de bloquear, al menos, 30 mg de heroína intravenosa 24 horas después, demostrándose actividad antagonista durante 72 horas posteriores.
 
La naltrexona presenta algunas ventajas:

  • Al ser un antagonista puro no produce dependencia y por lo tanto, no produce síndrome de abstinencia al suspender el tratamiento.
  • Posee una semivida larga, es efectiva por vía oral y posee un amplio margen de seguridad.
  • Los efectos colaterales secundarios a su administración crónica son escasos.
  • La dependencia de opiáceos ocasiona un déficit de producción de opioides endógenos, la naltrexona revierte este déficit y, en teoría, contribuye a prevenir las recaídas.
 
Entre los inconvenientes del uso de naltrexona, es posible señalar:

  • Al ser un antagonista, se requiere que el sujeto esté en un periodo libre de droga antes de comenzar el tratamiento, para no provocar un síndrome de abstinencia.
  • El tratamiento con naltrexona, posee un índice de retención inferior al de metadona, y es menos tolerado por el paciente.
  • Está contraindicado en embarazadas y en pacientes con complicaciones orgánicas graves.
  • El costo es muy elevado.
 
 
 
Naloxona (N-alil-dihidro-hidroxinormorfinona)
 
Es el antagonista opiáceo más utilizado. Este fármaco bloquea las acciones de los agonistas opiáceos y de los péptidos opioides endógenos, ya que se une específicamente y de manera competitiva a los receptores mu y también a los delta y kappa, de tal forma que antagoniza de manera más o menos inmediata todos los efectos de los agonistas opiáceos. (Lorenzo et al, 1998)
 
Los efectos de la naloxona son inmediatos tras su administración parenteral. No puede administrarse por vía oral, ya que el fármaco sufre un rápido e importante fenómeno de primer paso hepático por glucuronoconjugación. El fármaco desaparece rápidamente del plasma y enseguida atraviesa la barrera hematoencefálica, pero posee una duración de acción muy breve, de25 a 60 minutos.
 
Reacciones adversas: la administración de naloxona desencadena un síndrome de abstinencia en individuos adictos a opiáceos. En general, 1 mg de naloxona bloquea los efectos de 25 mg de heroína (sólo durante unos minutos), pero se precisan dosis mayores de naloxona para antagonizar los efectos de otros agonistas opiáceos como metadona o buprenorfina. Además, provoca náuseas y vómitos.
 
El principal uso de este fármaco es como tratamiento de urgencia para revertir la depresión respiratoria en caso de sobredosis por heroína o morfina: se requieren 0.4-2 mg IV. en adultos y 0.01 mg/kg en niños.
 
La falta de respuesta clínica evidente tras la administración de naloxona se considera diagnóstico excluyente de patología causada por opiáceos.
 
También se utiliza como prueba diagnóstica para  comprobar que un individuo en tratamiento de desintoxicación a opiáceos no está tomando ningún agonista, o para establecer un mínimo "periodo libre de droga" en un heroinómano que vaya a ser tratado con naltrexona.
  


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